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刘润辉教授课题组报道了一种感染部位原位激活的宿主防御肽模拟前药设计策略，所开发的抗菌前药可有效治疗耐药阴性菌感染。该研究成果以“A host defense peptide-mimicking prodrug activated by drug-resistant Gram-negative bacterial infections”（一种由耐药阴性菌感染激活的宿主防御肽模拟前药）为题发表在国际权威学术期刊《科学·转化医学》，并被选为当期正封面文章（Sci. Transl. Med.2025, DOI:10.1126/scitranslmed.adl4870）上。
耐药阴性菌感染死亡率高，且近50年来未有新类别抗生素问世，因此亟需开发新型抗菌药物应对这一全球公共卫生威胁。宿主防御肽（HDPs）及其模拟物因其不易诱导微生物产生耐药性的优点，被视为极具前景的抗耐药菌感染候选药物，但在体内环境中可能会与宿主细胞和血清蛋白等发生非特异性相互作用，进而引发溶血毒性和血液循环时间短等问题。因此，设计兼具高效体内活性和良好生物相容性的HDP模拟抗菌化合物，对于耐药细菌感染治疗具有重要意义。
本研究中，刘润辉教授课题组提出“感染部位原位激活的宿主防御肽模拟前药”策略。该策略通过2,3-二甲基马来酸酐修饰聚合物侧链氨基，屏蔽其正电荷，从而显著提高生物相容性并延长血液循环时间；在感染部位的酸性微环境中，前药可被激活并恢复正电荷，实现精准抗菌和病灶部位富集。此外，这一设计可显著拓宽HDP类抗菌化合物的体内应用潜力，将原本因毒性和生物利用度等问题受限的抗菌化合物转化为安全有效的治疗候选药物，大幅提高了抗菌药物的开发效率。基于此策略开发的HDP模拟聚（2-噁唑啉）前药在皮下脓肿、中性粒细胞减少大腿感染、肾脏感染、肺部感染及腹膜炎等多种动物感染模型中均展现出优异的治疗效果，且长期使用未诱导耐药性产生。该研究为设计新型抗菌药物和治疗耐药微生物感染提供了创新策略。
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博士研究生谢佳洋和周敏副研究员是该论文的第一作者，刘润辉教授是论文的通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委、科技部等基金的资助。
论文链接: //www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adl4870